Il ne sera officiellement baptisé que le 6 août 1912, mais c'est un an avant, le 24 août 1911 que le musée Léon Dierx est créé "grâce à l'action de deux créoles, amis d'enfance, Georges Athénas et Aimé Merlo, connus en littérature sous le pseudonyme littéraire de Marius et Ary Leblond" écrit le conseil départemental sur son site internet
"Marius et Ary Leblond reçoivent dans leur démarche le soutien du conseil général de La Réunion qui affecte au projet l’ancienne résidence des évêques de Saint-Denis. Le 12 novembre 1912, le public découvre le nouveau musée, le second créé à La Réunion après le Muséum d’Histoire naturelle. Il porte depuis sa création le nom de Léon Dierx, poète, peintre et sculpteur réunionnais" écrit le site du conseil départemental.
Lors de sa création, les collections du musée sont installées dans une ancienne maison d’habitation, bâtie vers 1843. Située le long de la rue de Paris, artère la plus prestigieuse de Saint-Denis, elle se distingue par sa façade originale en pierre qui masque un bâtiment construit en bois. La demeure figure parmi les édifices les plus remarquables de Saint-Denis, au point d’être dessinée par Louis Antoine Roussin dès 1847. En 1860, elle devient la propriété du conseil général qui la met à disposition des évêques de la colonie. L’évêché quitte les lieux en 1911.
De 1912 aux années 1950, le musée ne subit aucune modification : les administrateurs du musée se contentent de procéder à des réparations urgentes ou à des travaux d’entretient. Au début des années 1960, un projet de reconstruction est élaboré par les architectes Jean Hébrard et Daniel de Montfreid, alors en charge des bâtiments publics dans le département. "En 1963, les collections sont mises en réserve et la vielle maison Manès est alors entièrement détruite, y compris la façade en pierre. En 1965, le nouveau musée rouvre ses portes au public. Le portique et la façade ont été reconstruits en béton et des salles modernes et fonctionnelles permettent un meilleur accrochage. L’ensemble est complété à l’arrière par des bureaux et des réserves terminés en 1970" termine le site du conseil départemental.